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Síndrome de Usher é um grupo de doenças autossômicas recessivas que envolvem degeneração progressiva da retina, que leva a grave comprometimento visual, surdez e graus variáveis de disfunção vestibular (tonturas). Esses distúrbios podem ser divididos em 3 tipos clínicos e diferenciados pela severidade e progresso da perda de audição, deficiência visual e pela ausência ou presença de sintomas vestibulares.                                                                                                                                                                                             Síndrome de Usher tipo 1: é caracterizada por surdez congênita de grande intensidade, com aparecimento de retinite pigmentosa na fase pré-puberal e disfunções vestibulares. Síndrome de Usher tipo 2: é caracterizada por surdez congênita moderada à severa, aparecimento precoce de retinite pigmentosa da primeira para a segunda década de vida. Sem disfunção vestibular. Síndrome de Usher tipo 3: é caracterizada por aparecimento variável de surdez, retinite pigmentosa e comprometimento variável das funções vestibulares.            Nós fornecemos o Painel da Síndrome de Usher que realiza o sequenciamento e análise de deleção e duplicação em 9 genes.

A síndrome do X Frágil tipo A (SFX ou FRAXA) é a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual, com uma prevalência estimada de 1/4000 a 1/6000. Quase todos os casos de SFX são causados pela expansão de uma repetição CGG instável na região não traduzida a 5 'do gene FMR1. A maioria dos indivíduos na população em geral da têm 44 ou menos repetições de CGG, enquanto indivíduos com uma mutação completa causam SFX tem mais de 200 repetições de CGG. Homens com SFX apresentam uma deficiência mental de leve a grave, muitas vezes associada com transtornos do espectro do autismo, ADHD, atraso na fala e linguagem, ansiedade e outros comportamentos característicos. As características físicas incluem macrocefalia e uma aparência facial diferente, incluindo orelhas grandes, um rosto comprido com uma testa proeminente, prognatismo e um palato alto ou palatina. Macroorquidismo pode ser observada em homens pós púberes. Mulheres com a mutação completa exibem um amplo espectro de apresentações clínicas, dependendo em parte do padrão de inativação do X. Aproximadamente 50% das mulheres com a mutação completa têm deficiência intelectual limítrofe ou leve, e eles também podem apresentar ansiedade. Algumas mulheres com mutações completas têm características cognitivas, comportamentais e físicas mais significativas de SFX semelhantes aos observados em homens, enquanto outros têm inteligência normal apenas com dificuldades sutis de aprendizagem. Estima-se que 1 em 259 mulheres e 1 em 755 homens na população em geral têm uma pré-mutação FMR1 com 50 a 200 repetições. Enquanto eles não têm SFX, carreadores pré-mutação tem um risco maior para doenças neurológicas, psiquiátricas e físicas. Aproximadamente 40% dos homens e 8-17% das mulheres carreadores pré-mutação acima de 50 anos relatam sintomas de síndrome do X Frágil associada a síndrome de ataxia/tremor (SATFX). SATFX é uma doença neuro degenerativa caracterizada pela ataxia cerebelar, tremor intencionado, parkinsonismo, declínio cognitivo progressivo e doenças psiquiátricas. Além disso, cerca de 21% das mulheres carreadoras de pré-mutação desenvolvem insuficiência ovariana primária (POI), levando à menopausa precoce e infertilidade. Carreadores de pré-mutação também podem ter um aumento da frequência de dificuldades de aprendizagem, depressão, ansiedade social e outros problemas clínicos, embora a investigação adicional é necessária para esclarecer a associação entre alelos pré-mutação e estas doenças.

Mutações no gene SLC26A4 têm sido associado com duas doenças autossômicas recessivas, Síndrome de Pendred e Deficiência auditiva não sindrômica (DFNB4). Síndrome de Pendred é a forma mais comum de surdez sindrômica, representando cerca de 5-10% de perda auditiva hereditária. O fenótipo da síndrome de Pendred inclui perda auditiva neurossensorial bilateral, o que é geralmente grave no nascimento, anormalidades do osso temporal, anormalidades vestibulares e disfunção da tireoide, o que geralmente leva à formação de bócio, no final da adolescência e início da idade adulta. O grau da perda auditiva e o fenótipo da doença da tireoide é altamente variável dentro das famílias com síndrome de Pendred. A perda auditiva não-sindrômica (DFNB4) é caracterizada por aqueduto vestibular alargado e anormalidades do osso temporal, sem o fenótipo da tireoide.A Testes Genéticos fornece testes genéticos para Síndrome de Pendred e Deficiência Auditiva Não Sindrômica. Converse com seu médico para saber se necessita realizar estes exames.

No geral da população, aproximadamente 1 em 50 indivíduos (2%) vão desenvolver melanoma maligno (MM) em sua vida (SEER). Vários fatores e exposições individuais, como pele clara, cabelos claros, sardas, um histórico de queimaduras solares, exposição excessiva aos raios ultravioletas e sensibilidade ao sol são fatores de risco importantes. Enquanto a maioria dos casos de MM desenvolvem esporadicamente, sem nenhum histórico familiar, aproximadamente 10% dos indivíduos diagnosticados com MM tem pelo menos um parente de primeiro ou segundo grau com histórico da doença (Hayward 2003). Os indivíduos com MM familiar, de 10 a 40%, podem adquirir a doença devido a variantes da linha germinativa no gene patogênico CDKN2A, dependendo dos critérios de inclusão (Hayward 2003, Goldstein 2004, Goldstein 2007, 2008 Sekulic, Puntervoll 2013). A prevalência de variantes patogênicos da linha germinativa em CDK4 entre os casos MM familiares é atualmente desconhecida, porém considera-se ser muito baixa, com menos de 20 famílias relatadas na literatura (Puntervoll 2013). É provável que outros genes, ainda não identificados, são responsáveis por MM familiar em uma grande proporção de famílias.As variantes patogênicas da linha germinativa em CDKN2A estão associadas com um risco em cerca de 20 a 76% para melanoma e aproximadamente 17% de risco para câncer pancreático, enquanto a variante patogênica CDK4 da linha germinativa foi apresentado com um risco de 74% para melanoma com 50 anos de idade (Putervoll 2013, Begg 2005, Rulyak 2003, Bishop 2002, Vasen 2000). Outros tipos de câncer também foram relatados em indivíduos com variantes patogênicas CDKN2A, incluindo tumores do SNC (geralmente astrocitoma), câncer de pele não melanoma, melanoma da úvea e câncer de cabeça e pescoço (de Snoo 2008, Randerson-Moor 2001), enquanto o câncer de pâncreas, câncer de pele não melanoma e câncer de mama foi recentemente observado em famílias com variantes patogênicas CDK4 (Puntervoll 2013). No entanto, o risco específico para desenvolver estes tipos de câncer em indivíduos com variante patogênica CDK4 não foi estabelecido.Características de MM familiar devido às variantes patogênicas CDK4 e CDKN2A podem ser incluídas, mas não estão limitadas ao início da doença de início precoce, aumentando o risco de desenvolver nevos clinicamente atípicos e melanomas primários múltiplos (Puntervoll 2013, van der Ree 2011). Indivíduos com variantes patogênicas germinativas em CDKN2A e CDK4 são muitas vezes referidos por apresentar Síndrome FAMMM (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma syndrome) devido à presença de um ou mais parentes de primeiro ou segundo grau com melanoma e múltiplos nevos atípicos (geralmente > 50).A CDKN2A codifica duas proteínas sobrepostas, porém distintas, p16 e p14-ARF, as quais atuam como supressores tumorais envolvidos na inibição do ciclo celular através de diferentes vias (Sekulic 2008, Puntervoll 2013). Em uma série de 466 famílias MM com variantes patogênicas CDKN2A, Goldstein et al. (2006) constataram que a transcrição de p16 era muito mais comum alterada do que o transcrito p14-ARF. Uma variedade de variantes patogênicas foi identificada no gene CDKN2A, incluindo deleções / inserções pequenas e reguladoras, com variantes patogênicas missense e nonsense sendo o mais comum relatado. 2 a 3% dos indivíduos com MM familiar abrigam uma grande deleção do gene envolvendo CDKN2A (Lesueur 2008, Goldstein 2006, Mistry 2005). Atualmente, apenas duas variantes patogênicas missense Arg24Cys e Arg24His, têm sido descritos no gene CDK4; grandes deleções de genes ou duplicações não foram relatados.Atualmente, não existem orientações padrão para tratamento médico para indivíduos com variantes patogênicas em CDKN2A ou CDK4; no entanto, a importância de educar sobre a segurança à exposição do sol e exames de pele regulares tem sido enfatizada por várias organizações. (Gabree 2014, National Cancer Institute 2014, Royal College of Physicians and British Association of Dermatologists 2007). Além disso, o Consórcio CAPS (International Cancer Pancreas Screening) recomenda que os indivíduos com uma variante patogênica em CDKN2A que têm pelo menos um parente de primeiro grau com histórico de câncer de pâncreas, considere o rastreio do câncer de pâncreas (Canto 2013). Begg et al. (2005) descobriu que os indivíduos com teste negativo para variante patogênica CDKN2A familiar, previamente identificados, ainda pode ter um risco maior para melanoma e provavelmente devido a efeitos multifatoriais, embora o risco seja menor em comparação aos indivíduos com a variante patogênica da linha germinativa familiar. Além disso, como muitos casos de melanoma familiar não serão explicados por uma variante patogênica da linha germinativa em CDKN2A ou CDK4, um teste negativo não pode ser utilizado como garantia.  

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